Aksikabtageenisiloleuseeli (Yescarta) suurisoluisten B-solulymfoomien hoidossa : Uusien sairaalalääkkeiden nopea arviointi
Oravilahti, Tuomas; Härkönen, Ulla; Kiviniemi, Vesa (2018-12)
Oravilahti, Tuomas
Härkönen, Ulla
Kiviniemi, Vesa
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
12 / 2018
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-5624-96-0
Fimea kehittää, arvioi ja informoi -julkaisusarja : 16/2018
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-5624-96-0
Fimea kehittää, arvioi ja informoi -julkaisusarja : 16/2018
Kuvaus
Tiivistelmä myös ruotsiksi ja englanniksi.
Tiivistelmä
Yescarta-hoito
Yescarta (aksikabtageenisiloleuseeli) on tarkoitettu aikuisille potilaille uusiutuneen tai hoitoon reagoimattoman diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman (DLBCL) ja primaarisen välikarsinan suurisoluisen B-solulymfooman (PMBCL) hoitoon kahden tai useamman systeemistä hoitoa sisältäneen hoitolinjan jälkeen. DLBCL on Suomessa yleisin non-Hodgkinin lymfoomista. Vuonna 2015 todettiin 590 uutta DLBCL-tapausta, joista miesten osuus oli hieman suurempi kuin naisten. Pienellä osalla potilaista
tauti uusiutuu toistuvasti tai hoito-vastetta ei saavuteta useammasta hoitolinjasta huolimatta.
Yescarta on hoitomuoto, joka perustuu potilaan omien valkosolujen geneettiseen muokkaukseen. Potilaan T-soluja kerätään ja lähetetään geneettisesti muokattavaksi muualla sijaitsevaan keskukseen, minkä jälkeen muokatut T-solut (CAR-T-solut) siirretään takaisin potilaalle. CAR-T-solut tunnistavat ja tappavat syöpäsoluja (B-soluja) CD19-antigeenin perusteella.
Hoidolliset vaikutukset
Yescartan myyntilupa perustuu tehon ja turvallisuuden osalta ZUMA-1-tutkimukseen sekä retrospektiiviseen SCHOLAR-1-tutkimukseen vertailuhoidoista. ZUMA-1 tutkimus oli faasien 1–2 yksihaarainen monikeskustutkimus, jossa tutkittiin Yescarta-hoidon vaikutuksia DLBCL:n ja PMBCL:n hoidossa. Tutkimuksessa ei ole vertailuryhmää.
Faasi 2:een otettiin 111 potilasta (ITT-populaatio), joilla oli hoitoon reagoimaton tai autologisen kantasolusiirron jälkeen uusiutunut DLBCL tai PMBCL. Yescarta valmistettiin 110 potilaalle, ja infuusion sai lopulta 101 potilasta. Kokonaiselossaoloajan mediaani ZUMA-1 tutkimuksen ITT-populaatiossa (n = 111) oli 17,4 kuukautta.
Elossaolo-osuus 12 kuukauden kohdalla oli 59 % ja 18 kuukauden kohdalla 49 %. Mediaanielossaoloaika ennen taudin etenemistä (PFS) oli 9,5 kuukautta. Riippumattoman arvion mukaan täydellisen hoitovasteen sai 47 % ja täydellisen tai osittaisen hoitovasteen 66 % kaikista tutkimukseen mukaan otetuista faasin 2 potilaista (n = 111).
Kaikista infuusion saaneista potilaista (n = 101) täydellisen vasteen sai 51 % ja osittaisen tai täydellisen vasteen 72 % potilaista. Vasteen keston mediaani oli riippumattoman arvion mukaan 14,0 kuukautta. Osittaisen vasteen saaneilla vasteen keston mediaani oli vain 1,9 kuukautta. Osittaisen ja täydellisen vasteen saaneilla on huomattava ero vasteen kestossa. Alaryhmä-analyysien perusteella vaikutus hoitovasteeseen ja elossaoloaikaan ennen taudin etenemistä on johdonmukainen alaryhmästä
riippumatta eli vaikutuksessa alaryhmien välillä ei ole osoitettavissa eroja.
Yescarta-hoitoon liittyy vakavia ja joissain tapauksissa kuolemaan johtaneita haittavaikutuksia. Hyvin yleisiä haittavaikutuksia ovat mm. sytokiinioireyhtymä, erilaiset infektiot, neutropenia, leukopenia, anemia, trombosytopenia, enkefalopatia ja sydämen toiminnan häiriöt. ZUMA-1-tutkimuksessa kolme potilasta (3 %) sai kuolemaan johtaneen haittavaikutuksen. Sytokiinioireyhtymää ilmeni 93 % potilaista, ja 12 %:lla tila oli vaikea-asteinen. Neurologisia haittavaikutuksia ilmeni 65 %:lla potilaista ja osa näistä haitoista oli vakavia.
Vertailu hoitovaihtoehtoihin
Vertailuhoitohaaran puuttuminen ZUMA-1-tutkimuksesta vaikeuttaa oleellisesti Yescarta-hoidon vertailua muihin hoitoihin. Tuloksia voi pyrkiä esittämään rinnakkain muiden tutkimusten kanssa, mutta tällaisen vertailun tulos on hyvin epäluotettava, kun satunnaistettuun tutkimusasetelmaan perustuva tieto puuttuu kokonaan.
SCHOLAR-1 on retrospektiivinen tutkimus, jossa yhdistettiin potilastason tietoja hoitoa antavien keskusten tutkimusaineistoista ja kliinisistä tutkimuksista.
ZUMA-1 tutkimuksessa havaittu osittainen tai täydellinen hoitovaste Yescarta-hoidossa oli huomattavasti suurempi kuin SCHOLAR-1-tutkimuksessa havaittu (66 % vs. 26 %).
Samoin täydellisten vasteiden määrä Yescarta-hoidossa näyttäisi olevan selvästi korkeammalla tasolla kuin standardihoidossa (47 % vs. 7 %). Tutkimuspopulaatioiden eroista huolimatta ero tuloksissa on siinä määrin huomattava, että Yescarta-hoidon voi melko luotettavasti olettaa tuottavan standardihoitoa selvästi parempia hoitotuloksia.
JULIET oli yksihaarainen tutkimus, jossa DLBCL-potilaita hoidettiin toisella juuri myyntiluvan saaneella CAR-T-hoidolla (Kymriah). JULIET-tutkimuksessa Kymriah-infuusion
saaneista potilaista 40 % sai täydellisen vasteen ja 52% sai osittaisen tai täydellisen vasteen. Rinnakkain asetettuna Yescarta-hoidon vaikutus hoitovasteeseen vaikuttaa suuremmalta kuin Kymriah-hoidon vastaava vaikutus. Erot tutkimusprotokollissa ja -populaatioissa vaikeuttavat kuitenkin vertailua, ja koska satunnaistettu tutkimusnäyttö puuttuu kummastakin hoidosta, johtopäätöksiä todellisen eron olemassaolosta ei voi tehdä.
Budjettivaikutukset ja kustannusvaikuttavuus
Yescartan hintaa ei ole Suomessa julkistettu. Ruotsissa julkaistun hinnan perusteella Yescartan listahinnan Suomessa voidaan olettaa olevan noin 330 000 euroa potilasta kohden. Lääkekustannusten lisäksi hoidosta aiheutuu muita välittömiä kustannuksia reilut 10 000 euroa. Kymriah-hoidon kustannukset ovat samaa suuruusluokkaa. Fimean arvion mukaan Suomessa voisi olla vuosittain noin 40 potilasta, jotka soveltuvat saamaan Yescarta-hoitoa arvioinnin kohteena olevassa käyttöaiheessa (DLBCL tai PMBCL).
Mikäli 40 potilasta vuosittain saisi Yescarta-hoitoa, vuosittaiset lisäkustannukset standardihoitoon verrattuna olisivat noin 13 miljoonaa euroa. Budjettivaikutus olisi kuitenkin ensimmäisten vuosien aikana edellä arvioitua pienempi, koska mahdollinen käyttöönotto tapahtuisi asteittain ja osa potilaista voi saada muuta CAR-T-hoitoa meneillään olevan tutkimuksen puitteissa.
Myyntiluvan haltija toimitti Fimean käyttöön kustannusvaikuttavuusmallin, jossa Yescarta-hoitoa verrataan standardihoitoon. Fimean tällä mallilla tekemässä perusanalyysissä inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde (ICER) on noin 69 000 euroa/QALY. Kustannus-vaikuttavuusanalyysin keskeisin epävarmuustekijä on hoidollisten vaikutusten mallintaminen. Tutkimusnäyttöä on saatavilla hyvin lyhyeltä seuranta-ajalta ja siksi myös kustannus-vaikuttavuuden arviointiin liittyy huomattavaa epävarmuutta.
Kustannusvaikuttavuusmallin tuloksia tarkasteltaessa on huomattava, että mallinnus perustuu oletukseen, jonka mukaan xxxxxxx hoitoa saaneista potilaista paranee pysyvästi.
Oletuksen perusteet jäivät mallin kuvauksessa epäselväksi. Arvio kustannusvaikuttavuudesta heikkenee olennaisesti, jos tätä oletusta ei hyväksytä. Oletuksen tueksi ei ole saatavilla pitkän aikavälin tietoa hoidon vaikutuksista. Lisäksi kustannusvaikuttavuusarvion luotettavuuden kannalta keskeinen vertaileva näyttö hoidon suhteellisesta vaikutuksesta standardihoitoon nähden puuttuu kokonaan.
Yhteenvetona, arvioinnin perusteella voidaan todeta, että Yescarta-hoidolla saavutetaan selvästi aiempia hoitovaihtoehtoja parempia hoitovasteita, joista osa saattaa johtaa pysyvään paranemiseen. Hoito on erittäin kallista, ja hoidon kliinisiin vaikutuksiin ja kustannus-vaikuttavuuteen liittyy merkittävää epävarmuutta. Tämän vuoksi mahdollinen käyttöönotto ja hankinta voisi olla perusteltua toteuttaa hallitun käyttöönoton sopimuksen puitteissa.
Yescarta (aksikabtageenisiloleuseeli) on tarkoitettu aikuisille potilaille uusiutuneen tai hoitoon reagoimattoman diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman (DLBCL) ja primaarisen välikarsinan suurisoluisen B-solulymfooman (PMBCL) hoitoon kahden tai useamman systeemistä hoitoa sisältäneen hoitolinjan jälkeen. DLBCL on Suomessa yleisin non-Hodgkinin lymfoomista. Vuonna 2015 todettiin 590 uutta DLBCL-tapausta, joista miesten osuus oli hieman suurempi kuin naisten. Pienellä osalla potilaista
tauti uusiutuu toistuvasti tai hoito-vastetta ei saavuteta useammasta hoitolinjasta huolimatta.
Yescarta on hoitomuoto, joka perustuu potilaan omien valkosolujen geneettiseen muokkaukseen. Potilaan T-soluja kerätään ja lähetetään geneettisesti muokattavaksi muualla sijaitsevaan keskukseen, minkä jälkeen muokatut T-solut (CAR-T-solut) siirretään takaisin potilaalle. CAR-T-solut tunnistavat ja tappavat syöpäsoluja (B-soluja) CD19-antigeenin perusteella.
Hoidolliset vaikutukset
Yescartan myyntilupa perustuu tehon ja turvallisuuden osalta ZUMA-1-tutkimukseen sekä retrospektiiviseen SCHOLAR-1-tutkimukseen vertailuhoidoista. ZUMA-1 tutkimus oli faasien 1–2 yksihaarainen monikeskustutkimus, jossa tutkittiin Yescarta-hoidon vaikutuksia DLBCL:n ja PMBCL:n hoidossa. Tutkimuksessa ei ole vertailuryhmää.
Faasi 2:een otettiin 111 potilasta (ITT-populaatio), joilla oli hoitoon reagoimaton tai autologisen kantasolusiirron jälkeen uusiutunut DLBCL tai PMBCL. Yescarta valmistettiin 110 potilaalle, ja infuusion sai lopulta 101 potilasta. Kokonaiselossaoloajan mediaani ZUMA-1 tutkimuksen ITT-populaatiossa (n = 111) oli 17,4 kuukautta.
Elossaolo-osuus 12 kuukauden kohdalla oli 59 % ja 18 kuukauden kohdalla 49 %. Mediaanielossaoloaika ennen taudin etenemistä (PFS) oli 9,5 kuukautta. Riippumattoman arvion mukaan täydellisen hoitovasteen sai 47 % ja täydellisen tai osittaisen hoitovasteen 66 % kaikista tutkimukseen mukaan otetuista faasin 2 potilaista (n = 111).
Kaikista infuusion saaneista potilaista (n = 101) täydellisen vasteen sai 51 % ja osittaisen tai täydellisen vasteen 72 % potilaista. Vasteen keston mediaani oli riippumattoman arvion mukaan 14,0 kuukautta. Osittaisen vasteen saaneilla vasteen keston mediaani oli vain 1,9 kuukautta. Osittaisen ja täydellisen vasteen saaneilla on huomattava ero vasteen kestossa. Alaryhmä-analyysien perusteella vaikutus hoitovasteeseen ja elossaoloaikaan ennen taudin etenemistä on johdonmukainen alaryhmästä
riippumatta eli vaikutuksessa alaryhmien välillä ei ole osoitettavissa eroja.
Yescarta-hoitoon liittyy vakavia ja joissain tapauksissa kuolemaan johtaneita haittavaikutuksia. Hyvin yleisiä haittavaikutuksia ovat mm. sytokiinioireyhtymä, erilaiset infektiot, neutropenia, leukopenia, anemia, trombosytopenia, enkefalopatia ja sydämen toiminnan häiriöt. ZUMA-1-tutkimuksessa kolme potilasta (3 %) sai kuolemaan johtaneen haittavaikutuksen. Sytokiinioireyhtymää ilmeni 93 % potilaista, ja 12 %:lla tila oli vaikea-asteinen. Neurologisia haittavaikutuksia ilmeni 65 %:lla potilaista ja osa näistä haitoista oli vakavia.
Vertailu hoitovaihtoehtoihin
Vertailuhoitohaaran puuttuminen ZUMA-1-tutkimuksesta vaikeuttaa oleellisesti Yescarta-hoidon vertailua muihin hoitoihin. Tuloksia voi pyrkiä esittämään rinnakkain muiden tutkimusten kanssa, mutta tällaisen vertailun tulos on hyvin epäluotettava, kun satunnaistettuun tutkimusasetelmaan perustuva tieto puuttuu kokonaan.
SCHOLAR-1 on retrospektiivinen tutkimus, jossa yhdistettiin potilastason tietoja hoitoa antavien keskusten tutkimusaineistoista ja kliinisistä tutkimuksista.
ZUMA-1 tutkimuksessa havaittu osittainen tai täydellinen hoitovaste Yescarta-hoidossa oli huomattavasti suurempi kuin SCHOLAR-1-tutkimuksessa havaittu (66 % vs. 26 %).
Samoin täydellisten vasteiden määrä Yescarta-hoidossa näyttäisi olevan selvästi korkeammalla tasolla kuin standardihoidossa (47 % vs. 7 %). Tutkimuspopulaatioiden eroista huolimatta ero tuloksissa on siinä määrin huomattava, että Yescarta-hoidon voi melko luotettavasti olettaa tuottavan standardihoitoa selvästi parempia hoitotuloksia.
JULIET oli yksihaarainen tutkimus, jossa DLBCL-potilaita hoidettiin toisella juuri myyntiluvan saaneella CAR-T-hoidolla (Kymriah). JULIET-tutkimuksessa Kymriah-infuusion
saaneista potilaista 40 % sai täydellisen vasteen ja 52% sai osittaisen tai täydellisen vasteen. Rinnakkain asetettuna Yescarta-hoidon vaikutus hoitovasteeseen vaikuttaa suuremmalta kuin Kymriah-hoidon vastaava vaikutus. Erot tutkimusprotokollissa ja -populaatioissa vaikeuttavat kuitenkin vertailua, ja koska satunnaistettu tutkimusnäyttö puuttuu kummastakin hoidosta, johtopäätöksiä todellisen eron olemassaolosta ei voi tehdä.
Budjettivaikutukset ja kustannusvaikuttavuus
Yescartan hintaa ei ole Suomessa julkistettu. Ruotsissa julkaistun hinnan perusteella Yescartan listahinnan Suomessa voidaan olettaa olevan noin 330 000 euroa potilasta kohden. Lääkekustannusten lisäksi hoidosta aiheutuu muita välittömiä kustannuksia reilut 10 000 euroa. Kymriah-hoidon kustannukset ovat samaa suuruusluokkaa. Fimean arvion mukaan Suomessa voisi olla vuosittain noin 40 potilasta, jotka soveltuvat saamaan Yescarta-hoitoa arvioinnin kohteena olevassa käyttöaiheessa (DLBCL tai PMBCL).
Mikäli 40 potilasta vuosittain saisi Yescarta-hoitoa, vuosittaiset lisäkustannukset standardihoitoon verrattuna olisivat noin 13 miljoonaa euroa. Budjettivaikutus olisi kuitenkin ensimmäisten vuosien aikana edellä arvioitua pienempi, koska mahdollinen käyttöönotto tapahtuisi asteittain ja osa potilaista voi saada muuta CAR-T-hoitoa meneillään olevan tutkimuksen puitteissa.
Myyntiluvan haltija toimitti Fimean käyttöön kustannusvaikuttavuusmallin, jossa Yescarta-hoitoa verrataan standardihoitoon. Fimean tällä mallilla tekemässä perusanalyysissä inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde (ICER) on noin 69 000 euroa/QALY. Kustannus-vaikuttavuusanalyysin keskeisin epävarmuustekijä on hoidollisten vaikutusten mallintaminen. Tutkimusnäyttöä on saatavilla hyvin lyhyeltä seuranta-ajalta ja siksi myös kustannus-vaikuttavuuden arviointiin liittyy huomattavaa epävarmuutta.
Kustannusvaikuttavuusmallin tuloksia tarkasteltaessa on huomattava, että mallinnus perustuu oletukseen, jonka mukaan xxxxxxx hoitoa saaneista potilaista paranee pysyvästi.
Oletuksen perusteet jäivät mallin kuvauksessa epäselväksi. Arvio kustannusvaikuttavuudesta heikkenee olennaisesti, jos tätä oletusta ei hyväksytä. Oletuksen tueksi ei ole saatavilla pitkän aikavälin tietoa hoidon vaikutuksista. Lisäksi kustannusvaikuttavuusarvion luotettavuuden kannalta keskeinen vertaileva näyttö hoidon suhteellisesta vaikutuksesta standardihoitoon nähden puuttuu kokonaan.
Yhteenvetona, arvioinnin perusteella voidaan todeta, että Yescarta-hoidolla saavutetaan selvästi aiempia hoitovaihtoehtoja parempia hoitovasteita, joista osa saattaa johtaa pysyvään paranemiseen. Hoito on erittäin kallista, ja hoidon kliinisiin vaikutuksiin ja kustannus-vaikuttavuuteen liittyy merkittävää epävarmuutta. Tämän vuoksi mahdollinen käyttöönotto ja hankinta voisi olla perusteltua toteuttaa hallitun käyttöönoton sopimuksen puitteissa.
Kokoelmat
- Kirjat [253]