Tisagenlekleuseeli (Kymriah) diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman hoidossa : Uusien sairaalalääkkeiden nopea arviointi

Abstract

Kymriah-hoito Kymriah (tisagenlekleuseeli) on tarkoitettu aikuisille potilaille uusiutuneen tai hoitoresistentin diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman (DLBCL) hoitoon kahden tai useamman systeemistä hoitoa sisältäneen hoitolinjan jälkeen. Kymriahilla on myyntilupa myös lasten ja nuorten akuutin lymfoblastisen leukemian hoidossa. Tämä arviointi käsittelee DLBCL:a. DLBCL on Suomessa yleisin non-Hodgkinin lymfoomista. Vuonna 2015 todettiin 590 uutta DLBCL-tapausta, joista miesten osuus oli hieman suurempi kuin naisten. Pienellä osalla potilaista tauti uusiutuu toistuvasti tai hoitovastetta ei saavuteta useammasta hoitolinjasta huolimatta. Kymriah on hoitomuoto, joka perustuu potilaan omien valkosolujen geneettiseen muokkaukseen. Potilaan T-soluja kerätään ja lähetetään geneettisesti muokattavaksi muualla sijaitsevaan keskukseen, minkä jälkeen muokatut T-solut (CAR-T-solut) siirretään takaisin potilaalle. CAR-T-solut tunnistavat ja tappavat syöpäsoluja (B-soluja) CD19-antigeenin perusteella.

Hoidolliset vaikutukset JULIET-tutkimus oli faasin 2 sokkouttamaton, yksihaarainen monikeskustutkimus. Tutkimuksen kohdepopulaationa olivat vähintään 18-vuotiaat aikuiset potilaat, joilla oli uusiutunut tai hoitoresistentti DLBCL. Lisäksi tutkimukseen mukaan otettujen potilaiden tuli aiemmin olla saanut vähintään kaksi linjaa solunsalpaajahoitoja (sisältäen rituksimabia ja antrasykliiniä). Edellytyksenä oli myös, että potilailla autologinen kantasolusiirto oli epäonnistunut tai potilas ei soveltunut autologiseen kantasolusiirtoon. Päivitettyyn analyysiin mennessä tutkimukseen oli rekrytoitu 165 potilasta. Heistä 111 sai Kymriah-infuusion. Päivitettyyn tehoanalyysiko-horttiin sisältyi 93 potilasta, jotka olivat saaneet infuusion ja joita oli seurattu vähintään kolme kuukautta infuusion jälkeen. JULIET-tutkimuksessa potilaille oli sallittua antaa tarvittaessa siltahoitoa stabiloimaan tautia tutkimukseen ottamisen ja Kymriah-infuusion välisenä aikana. Siltahoitoa sai noin 90 % infuusion saaneista potilaista. Yleisimmin käytetyt siltahoidot olivat samoja, usein rituksimabia sisältäviä yhdistelmiä, joita käytetään kolmannessa hoitolinjassa. JULIET-tutkimuksessa infuusion saaneista potilaista (n = 93) 52 % saavutti hoitovasteen ja 40 % täydellisen vasteen. Kaikista tutkimukseen osallistuneista potilaista (n = 165) 34 % saavutti hoitovasteen ja täydellisen vasteen 24 %. Puolen vuoden kohdalla vasteosuus oli infuusion saaneilla 33 % ja kaikilla tutkimukseen osallistuneilla 21 %. Vasteen saaneista potilaista 65 %:lla ja täydellisen vasteen saaneista 79 %:lla tauti ei ollut uusiutunut 12 kk kohdalla. Kokonaiselossaoloajan mediaani JULIET-tutkimuksen kaikilla mukaan otetuilla potilailla (n = 165) oli 8,2 kk. Elossaolo-osuus 6 kk kohdalla oli 56 % ja 12 kk kohdalla 40 %. Infuusion saaneilla potilailla (n = 111) mediaanielossaoloaika oli 11,7 kk infuusiosta. Elossaolo-osuudet tässä populaatiossa 6 kk ja 12 kk kuluttua infuusiosta olivat 62,1 % ja 49,0 %. Mediaanielossaoloaika (tutkimukseen osallistumisesta) ennen taudin etenemistä (PFS) infuusi-on saneilla potilailla oli 5,1 kk ja kaikilla tutkimukseen osallistuneilla (ITT) 4,4 kk. Infuusion jälkeinen PFS mediaani oli 2,9 kk. Alaryhmäanalyysien perusteella vaikutus hoitovasteeseen on johdonmukainen alaryhmästä riippumatta eli vaikutuksessa alaryhmien välillä ei ole osoitettavissa eroja. Kymriah-hoitoon liittyy vakavia ja joissain tapauksissa henkeä uhkaavia (gradus 3–4) haittavaikutuksia. CAR-T-hoitoihin liittyviä erityisseurantaa vaativia haittavaikutuksia ovat mm. sytokiinioireyhtymä ja neurologiset haitat. Muita yleisiä vakavia Kymriah-hoidon haittavaikutuksia olivat infektiot, kuumeinen neutropenia ja hypofosfatemia. Kymriah-hoitoa saaneista potilaista yhteensä 50 kuoli. Näistä kuolemista 45 johtui taudin etenemisestä. Viisi kuolemaa johtui muusta, ei Kymriah-infuusioon liittyneestä, syystä.

Vertailu hoitovaihtoehtoihin Vertailuhoitohaaran puuttuminen JULIET-tutkimuksesta vaikeuttaa oleellisesti Kymriah-hoidon vertailua muihin hoitoihin. Tuloksia voi pyrkiä esittämään rinnakkain muiden tutki-musten kanssa, mutta tällaisen vertailun tulos on hyvin epäluotettava, kun satunnaistettuun tutkimusasetelmaan perustuva tieto puuttuu kokonaan. Tulosten kontekstualisoimiseksi Kymriah-hoitoa verrattiin standardihoitoon (SCHOLAR-1-tutkimus) sekä toiseen CAR-T-hoitoon (Yescarta, ZUMA-1-tutkimus). SCHOLAR-1 on retrospektiivinen tutkimus, jossa yhdistettiin potilastason tietoja hoitoa antavien keskusten tutkimusaineistoista ja kliinisistä tutkimuksista. SCHOLAR-1-tutkimuksen pääanalyysissa 26 % (95 % LV: 21–31%) potilaista sai hoitovasteen (ORR). Vastaavasti JULIET-tutkimuksen ITT-populaatiossa (n = 165) hoitovasteen sai 34 % (95 % LV: 27–42%). Täydellisen hoitovasteen (CR) SCHOLAR-1-tutkimuksen pääanalyysissa sai 7 % (95% LV: 3–15%). Vastaavasti JULIET-tutkimuksessa täydellisen hoitovasteen sai ITT-populaatiossa (n = 165) noin 24 % potilaista. Kymriah-hoidolla on saavutettu selvästi enemmän täydellisiä hoitovasteita (CR) kuin SCHOLAR-1-tutkimuksessa. Kokonaisvasteosuudet (ORR) puolestaan ovat melko lähellä toisiaan vertailtaessa JULIET-tutkimuksen ITT-populaatiota ja SCHOLAR-1-tutkimuksen pääanalyysia. ZUMA-1 tutkimus oli faasien 1–2 sokkouttamaton, yksihaarainen monikeskustutkimus, jossa tutkittiin Yescarta-hoidon vaikutuksia DLBCL:n ja PMBCL:n hoidossa. ZUMA-1-tutkimuksessa ei sallittu siltahoitoja. ZUMA-1-tutkimuksessa Yescarta-hoidon ORR infuusion saaneilla potilailla oli 72 % ja täydellisiä vasteita oli 51 %. JULIET-tutkimuksessa Kymriah-hoidon ORR oli infuusion saaneilla potilailla 52 % ja täydellisiä vasteita oli 40 %. Eroista huolimatta tuloksista ei voi tehdä päätelmiä hoitojen keskinäisestä paremmuudesta.

Budjettivaikutukset ja kustannusvaikuttavuus Yhden potilaan Kymriah-hoidon välittömät hoitokustannukset ovat keskimäärin 332 000 euroa, josta lääkevalmisteen osuus (listahinta) on 320 000 euroa. Ruotsissa julkaistun hinnan perusteella Yescartan listahinnan Suomessa voidaan olettaa olevan noin 330 000 euron suuruusluokassa. Fimean arvion mukaan Suomessa voisi olla vuosittain noin 40 potilasta, jotka soveltuvat saamaan CAR-T-hoitoa arvioinnin kohteena olevassa käyttöaiheessa (DLBCL). Mikäli 40 potilasta vuosittain saisi jompaakumpaa CAR-T hoitoa, vuosittaiset lisä-kustannukset standardihoitoon verrattuna olisivat noin 13 miljoonaa euroa. Budjettivaikutus olisi kuitenkin ensimmäisten vuosien aikana edellä arvioitua pienempi, koska mahdollinen käyttöönotto tapahtuisi asteittain ja osa potilaista voi saada muuta CAR-T-hoitoa meneillään olevan tutkimuksen puitteissa. Yritys ei toimittanut Fimean käyttöön laskennallista mallia kustannusvaikuttavuuden arvioimista varten ja siksi tässä arvioinnissa tehty kustannusvaikuttavuuden arviointia Suomessa.

Johtopäätökset Kymriah-hoidolla saavutetaan selvästi aiempia hoitovaihtoehtoja enemmän täydellisiä hoito-vasteita, joista osa saattaa johtaa pysyvään paranemiseen. Tulosten tulkintaa vaikeuttaa kuitenkin se, että JULIET-tutkimuksessa Kymriah-hoidon vaikutukset ja siltahoidon vaikutukset sekoittuvat. Lisäksi suurella osalla tutkimuspotilaista hoito ei toteutunut, eli infuusiota ei voitu antaa. Kymriah-hoito on erittäin kallista ja sen vaikutuksiin liittyy huomattavaa epävarmuutta. Hoidon käyttöönottoa ainakaan listahinnalla DLBCL:n hoidossa ei ole helppo perustella tämänhetkisellä tutkimusnäytöllä. Tutkimusnäytön puutteet huomioivaa hallitun käyttöönoton sopimusta tulisi harkita hoidon mahdollisen käyttöönoton edellytyksenä.